Как и все игры серии Fallout, 4-я часть начинается со вступительного ролика. В нем главный герой рассказывает о своем пра-пра-прадеде, воевавшим в американской армии в годы второй мировой. Сбросив ядерные бомбы на Хиросиму и Нагасаки, окончив войну, американское правительство стало использовать атомную энергию не просто как оружие, но как новый источник силы. Домашние роботы, футуристичные машины — все это стало возможным в мире Fallout. Однако затем во всем мире, в том числе и в США, началась война за ресурсы, резкое обеднение населения. Игра начинается в 2077 году, где мир уже стоит на пороге большой войны, а главный герой убеждается на своем примере — «Война. Война никогда не меняется».

Главный герой просыпается утром 23 октября 2077 года с мужем/женой (в зависимости от выбранного игроком пола), умывается, прохаживается по дому, играет со своим маленьким ребенком, как вдруг в дверь стучится представитель корпорации Волт-Тек, утверждающий, что пора мирной жизни вполне возможно скоро может подойти к концу, поэтому, на случай ядерной войны, необходимо зарезервировать себе место в убежище Волт-Тек, ближайшим из которых является убежище 111. Через некоторое время, по телевидению сообщается о ядерных бомбардировках Нью-Йорка и Пенсильвании. Семья главного героя попадает в убежище 111, откуда ему придется выйти на поверхность лишь через 200 лет.

Геймплей игры был впервые показан разработчиками 15 июня 2015 года на E3.

Действие игры начинается до взрывов ядерных бомб, когда среди мирной жизни в одной из бытовых сцен выбирается внешность персонажа. Но мирное время прерывается сообщением по радио и ТВ об угрозе войны, после чего главный герой с женой отправляется в убежище под номером 111 компании Волт-Тек (англ. Vault-Tec), подобного убежищам, построенным этой корпорацией по всей Америке.

Со временем игрок встречает компаньона: собаку. Ей можно отдавать команды, чтобы она переместилась, напала или принесла предметы.

В игре присутствует режим V.A.T.S., что позволяет поставить игру на паузу и выбрать места, куда совершить выстрел. При прицеливании действие замедляется, и игрок может увидеть вероятность попадания в каждую часть тела жертвы в процентном соотношении.

Игроки также могут обустраивать собственную территорию, собирая материалы по всей территории игры, выстраивая укрепления, турели, а также создавать личное оружие и обмундирование.

Помимо сюжетных квестов, игрок также сможет создавать технику, модифицировать вооружение, охранять население от рейдеров и супермутантов пустошей, заниматься трудом. В этом четвёртая часть значительно отличается от третьей и New Vegas, в которых времяпровождение было смещено в пользу сюжета.