Главный герой Mafia II вовлечен в преступный мир по личным мотивам - еще с детства Вито Скалетте видел, что деньги и уважение окружают этих парней из мафии. Сын сицилийского иммигранта, Вито, рос в нищете, на улицах Empire City и стремился не стать "пустым местом", каковым был его отец. После того как неудачная попытка ограбления отправила его на Вторую мировую войну, сейчас он вернулся домой с еще большим желанием вступить в мафию. Вито считает, что это наилучший благоустроить свою жизнь и жизнь своих близких.

Мелкий хулиган, Джо Барбаро, был другом Вито Скалетте и оба они выросли в похожих условиях. В то время, когда Вито боролся с нацистами, его друг остался дома и совершал мелкие преступления по поручению мафии - и когда Вито вернулся с войны, Джо стал его пропуском в преступный мир. На протяжении всей игры Вито и Джо будут напарниками в своих преступных делах, а их дружба будет одним из самых важных элементов сюжета игры.

В отличие от Вито Скалетте и Джо Барбаро, Генри уже состоявшийся бандит. Томасино принят в "семью", является полноправным гангстером, связаным клятвой верности, и ему гарантирована защита со стороны преступного клана. Нам не совсем понятно, почему человек его ранга водится с двумя мелкими сошками (по крайней мере, поначалу), вроде Вито и Джо. Возможно они выросил вместе. Возможно ему поручили приглядывать за ними его хозяева из Коза Ностры. Либо он сам решил взять их под крыло, подобно старшему брату. В любом случае, положение Генри в мафии служит источником вдохновением для Джо и Вито, и помимо приятельских отношений Генри наблюдает за их вступлением ростом в криминальной среде.